Sirtuine, come funzionano e cosa dice la scienza sulla loro relazione con la longevità

Il funzionamento delle sirtuine è strettamente legato al NAD+ (nicotinammide adenina dinucleotide), una molecola chiave del metabolismo cellulare. Poiché i livelli di NAD+ diminuiscono con gli anni, anche l’attività di questi enzimi tende a ridursi – come sottolineato da uno studio cinese pubblicato su Aging and disease nel 2020 – contribuendo a processi associati all’avanzamento dell’età come il danno ossidativo, la disfunzione mitocondriale e la senescenza cellulare. La loro azione tende a ridursi anche in presenza di condizioni patologiche quali:

• sindrome metabolica;

• diabete;

• malattie cardiovascolari;

• disturbi neurodegenerativi.

Per questo motivo, la comunità scientifica si è concentrata sull’individuazione di strategie terapeutiche in grado di aumentarne l’attività.

Nell’uomo sono state identificate sette sirtuine (identificate da SIRT1 a SIRT7), con localizzazione e funzioni differenti:

• SIRT1. Tra tutte è la più studiata: presente principalmente nel nucleo delle cellule, regola infiammazione, metabolismo, sopravvivenza cellulare e neuroplasticità. Bassi livelli di SIRT1 sono associati a un aumento dell’aterosclerosi e a una ridotta capacità di riparazione vascolare, mentre un suo corretto funzionamento sembrerebbe esercitare un effetto protettivo sull’apparato cardiovascolare: contrasta lo stress ossidativo, limita l’ipertrofia cardiaca e riduce la morte dei cardiomiociti, le cellule del tessuto muscolare del cuore;

• diabete;

• SIRT2. Presente nel citoplasma, cioè fuori dal nucleo cellulare, è coinvolta nel ciclo di vita cellulare;

• SIRT3, SIRT4, SIRT5. Presenti nei mitocondri, sono fondamentali per il metabolismo energetico e la gestione dello stress ossidativo. In particolare analisi sperimentali condotte dall’Istituto Mario Negri di Milano – come quello pubblicato nel 2019 da Antioxidants & Redox Signaling – mostrano che la carenza di SIRT3 è associata a invecchiamento cardiaco precoce, disfunzioni mitocondriali e danni strutturali, mentre una sua maggiore efficienza protegge le cellule ed è associata a una migliore funzione cellulare. Nel rene, bassi livelli di SIRT3 aggravano patologie come insufficienza renale e nefropatia diabetica, compromettendo la funzione mitocondriale;

• SIRT6 e SIRT7. Presenti nel nucleo, sono implicate nel mantenimento dei telomeri, strutture che si accorciano con l’età e sono associate alla senescenza cellulare. SIRT6 sembra inoltre essere implicata nella regolazione del metabolismo del glucosio e dei grassi.

Come anticipato, il funzionamento delle sirtuine dipende in larga parte dalla disponibilità di NAD+. Per questo le strategie proposte per attivare le SIRT si basano su un aumento di questa sostanza. Ad esempio:

• restrizione calorica: ridurre l’apporto calorico senza malnutrizione incrementa la disponibilità di NAD+ e attiva diverse proteine, in particolare SIRT1 e SIRT3;

• digiuno intermittente: alternare periodi di alimentazione e digiuno induce cambiamenti metabolici simili alla restrizione calorica, favorendo l’attivazione delle sirtuine e migliorando la flessibilità metabolica;

• attività fisica: l’esercizio costante aumenta i livelli di NAD+, attivando in particolare SIRT1 e SIRT3.

Alcune molecole di origine naturale come i polifenoli sono state studiate per la loro capacità di modulare indirettamente l’attività delle sirtuine e in particolare SIRT1, mimando alcuni effetti della restrizione calorica. Tra questi c’è il resveratrolo, di cui si è occupata una review del 2023 dal titolo Sirtuins, resveratrol and the intertwining cellular pathways connecting them. Gli alimenti più ricchi di polifenoli finiti sotto la lente sono:

• uva e vino rosso, ricchi di resveratrolo;

• frutti di bosco, che grazie a polifenoli e antiossidanti contribuiscono a ridurre lo stress ossidativo, influenzando positivamente l’attività delle sirtuine;

• cacao, che contiene flavonoidi in grado di modulare vie metaboliche collegate alle proteine SIRT;

• tè verde, che è fonte di catechine, associate a effetti benefici su metabolismo e infiammazione;

• olio extravergine d’oliva, che è ricco di polifenoli come l’idrossitirosolo, coinvolto nella protezione cellulare.