Editing genetico: come funziona e che prospettive offre?

L’editing genetico è allo studio in molti ambiti, come ad esempio in agricoltura, dove potrà forse consentire di sviluppare nuove colture più resistenti a parassiti o ai cambiamenti climatici. Tuttavia l’applicazione più promettente riguarda proprio la salute umana, dove il genome editing viene oggi studiato a diversi scopi, in particolare:

• per trattare malattie monogeniche (cioè causate da una singola mutazione genetica) come l’anemia falciforme, la beta-talassemia, alcune immunodeficienze, la fibrosi cistica e le distrofie muscolari: la tecnica mira a correggere direttamente la mutazione responsabile della patologia;

• per le terapie oncologiche: viene impiegato per modificare le cellule del sistema immunitario, come i linfociti T impiegati nelle terapie CAR-T di nuova generazione (una forma di immunoterapia in cui i globuli bianchi del paziente sono prelevati, modificati e reinfusi per indurli a riconoscere e distruggere le cellule tumorali), affinché riconoscano più efficacemente le cellule cancerose;

• nella ricerca farmacologica: è allo studio nella creazione di modelli sperimentali e nella ricerca su malattie neurodegenerative come la malattia di Huntington, la SLA e alcune forme ereditarie di Alzheimer e Parkinson.

Un ambito strettamente legato alla ricerca biomedica è anche il bioprinting 3D, che consente di realizzare strutture biologiche tridimensionali con l’obiettivo di riparare o sostituire tessuti danneggiati o malati.

Occorre però fare una precisazione. Siamo molto più abituati a sentire parlare di terapie geniche, rispetto all’editing genetico: stiamo quindi parlando della stessa cosa? Assolutamente no: i termini vengono spesso confusi, ma indicano approcci diversi. La terapia genica “tradizionale” agisce infatti introducendo nelle cellule del paziente una copia funzionante del gene alterato, causa della patologia che si vuole trattare, ma senza correggere quello difettoso. L'editing genetico, invece, modifica direttamente il DNA già presente, correggendo così la mutazione. In altre parole, la prima strategia aggiunge una funzione genetica, la seconda riscrive quella esistente. I vantaggi? Rispetto alla terapia genica, il genome editing può offrire, in alcune applicazioni, una maggiore precisione, maggiore durata degli effetti benefici e potenzialmente minori effetti avversi.

Ad esempio, uno studio del 2023, dal titolo Genome editing, a superior therapy for inherited retinal diseases, ha dimostrato che nel trattamento delle malattie retiniche ereditarie la tradizionale terapia genica, pur avendo dimostrato efficacia in alcune circostanze, presenta importanti limitazioni. D’altro canto, l’editing geneticoCRISPR-Cas9 consente di correggere in modo più preciso le alterazioni del DNA alla base di queste gravi malattie causa di cecità, con il potenziale di rallentare la degenerazione retinica e, in prospettiva, preservare o recuperare parte della funzione visiva.

Il principio di funzionamento dell’editing genetico è relativamente semplice da capire: tramite molecole dette nucleasi ingegnerizzate (cioè particolari enzimi realizzati in laboratorio) è possibile intervenire in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici nel DNA che causano la malattia che si vuole trattare, o comunque i geni che occorre modificare per ottenere modelli sperimentali da usare in ricerca. Le prime tecnologie utilizzate sono state le nucleasi ZFN e TALEN, mentre oggi il sistema più diffuso è CRISPR-Cas9: come illustrato da uno studio del 2016 pubblicato da ricercatori americani e cinesi su Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, si tratta di una tecnologia rivoluzionaria che permette di modificare, rimuovere o aggiungere sequenze di DNA all'interno delle cellule in modo preciso, rapido ed economico. Il sistema si compone di due elementi principali:

• RNA guida: si tratta di una molecola progettata per legarsi a una specifica sequenza bersaglio nel genoma;

• enzima Cas9: è una sorta di “forbice molecolare” che viene condotta dall'RNA guida verso la specifica sequenza bersaglio del DNA. Una volta effettuato il taglio, la cellula attiva i propri meccanismi di riparazione.

Negli ultimi anni, inoltre, sono state sviluppate tecniche ancora più precise, come il base editing e il prime editing, che consentono di modificare singole basi del DNA riducendo il rischio di alterazioni indesiderate e dunque di errori che potrebbero avere conseguenze patologiche importanti.

La possibilità di modificare il DNA umano rappresenta dunque una grande risorsa per la terapia di molte malattie genetiche e per la ricerca farmacologica, tuttavia solleva interrogativi che coinvolgono medicina, diritto e bioetica. Per comprenderle occorre innanzitutto fare una distinzione: quella tra l'editing genetico delle cellule somatiche, che interessa soltanto il paziente che viene trattato, e quello della linea germinale, effettuato su embrioni, spermatozoi o ovociti, che ha conseguenze sul patrimonio genetico trasmesso da generazione a generazione. In questo secondo caso, le modifiche introdotte sono trasmesse ai discendenti con conseguenze ancora imprevedibili.

La comunità scientifica considera oggi accettabile l'editing somatico a scopo terapeutico, mentre quello germinale resta oggetto di forti limitazioni etiche e normative. Proprio in questo contesto si inserisce la vicenda del ricercatore cinese He Jiankui che nel 2018 creò i primi esseri umani geneticamente modificati impiegando la tecnica CRISPR/Cas9 su embrioni umani allo stadio iniziale, poi impiantati nell'utero materno, con l'obiettivo di renderli immuni al virus dell'HIV. La nascita di questi bimbi, definiti dalla stampa “CRISPR babies”, ha causato l'immediata condanna della comunità scientifica internazionale per le gravi violazioni etiche e i rischi biologici corsi dai nascituri. L'operato di He ha infatti violato le norme etiche internazionali e la normativa cinese sull'ingegneria genetica sugli embrioni. Per questo motivo, nel dicembre 2019 il ricercatore è stato condannato da un tribunale cinese a 3 anni di reclusione e al pagamento di una multa per pratiche mediche illegali.

 

Un altro tema etico riguarda il confine tra terapia ed enhancement, cioè “miglioramento”. Nel primo caso, infatti, si corregge una mutazione responsabile di una malattia, mentre con il secondo termine si indica una modifica genetica in individui sani con lo scopo di aumentarne forza, memoria o altre caratteristiche psicofisiche: l’impiego dell’editing genetico a questo secondo scopo sarebbe anch’esso eticamente inaccettabile e potenzialmente pericoloso per la società.

Va poi sottolineato che l'editing genetico offre enormi potenzialità, ma presenta ancora alcuni limiti. Tra i principali vi sono gli effetti off-target, cioè modifiche accidentali in regioni non previste del DNA che potrebbero dar luogo ad alterazioni indesiderate durante la riparazione cellulare, a possibili risposte immunitarie anomale e a danni per l’organismo, oppure semplicemente al fallimento della terapia stessa. Nonostante ciò, i progressi degli ultimi anni hanno migliorato sensibilmente precisione e sicurezza, consentendo l'approvazione delle prime terapie basate su CRISPR per alcune malattie. Ad esempio, in Italia ne è stata approvata e resa rimborsabile una indicata per una forma di beta-talassemia e per l’anemia falciforme, patologie che causano riduzione o deformazione dei globuli rossi.

Uno dei campi di ricerca più affascinanti riguarda infine il possibile impatto dell'editing genetico sull'invecchiamento. Diversi studi hanno identificato geni coinvolti nella riparazione del DNA, nella senescenza cellulare e nell'infiammazione cronica, processi strettamente legati all'età biologica. Nei modelli animali la modifica di alcuni di questi geni ha prodotto risultati promettenti, ma non esistono prove che sia possibile aumentare significativamente la longevità attraverso l'editing genetico: l'invecchiamento dipende infatti dall'interazione di migliaia di geni, fattori ambientali e stili di vita.

L'obiettivo più realistico è piuttosto quello di aumentare la healthspan, cioè gli anni vissuti in buona salute, prevenendo malattie cardiovascolari, neurodegenerative e oncologiche attraverso interventi sempre più mirati. In questo quadro si colloca anche la nutrigenomica, che studia come i nutrienti e i composti bioattivi degli alimenti influenzino l’espressione dei geni e, di conseguenza, la risposta dell’organismo. Una disciplina che, in prospettiva, potrebbe contribuire a strategie nutrizionali sempre più personalizzate.