Autofagia cellulare: cos'è e che legame ha con la longevità

L'interesse scientifico verso questo processo è cresciuto in particolare dopo il conferimento del Premio Nobel per la Medicina 2016 al biologo giapponese Yoshinori Ohsumi, che ha contribuito a chiarire i meccanismi genetici alla base dell'autofagia, meccanismo che si articola in tre fasi:

• la cellula identifica componenti danneggiati, come proteine alterate, organelli invecchiati non più funzionanti o agenti patogeni intracellulari;

• questi vengono inglobati all'interno di strutture chiamate autofagosomi;

• dagli autofagosomi questi “scarti” vengono trasportati verso i lisosomi, organelli cellulari dove vengono degradati e riciclati. I materiali così ottenuti vengono riutilizzati per produrre nuove molecole o per generare energia nei momenti di scarsità nutrizionale.

Come afferma una review del 2023 pubblicata suCell Death and Disease, questo processo è regolato da complessi sistemi molecolari che coinvolgono principalmente:

• le proteine ATG (Autophagy Related Genes), specializzate in questa funzione;

• la proteina chinasi mTOR, che regola crescita, proliferazione, motilità e sopravvivenza delle cellule;

• la proteina chinasi attivata dall'AMP (AMPK) che monitora costantemente le riserve di energia cellulare e si attiva quando l'organismo percepisce una riduzione dello stato energetico della cellula.

Come chiarito da uno studio del 2024 condotto da ricercatori della Nippon Medical School di Tokyo, esistono tre forme fondamentali di autofagia:

• macroautofagia: è la forma più studiata e consiste nella formazione di un autofagosoma a doppia membrana che ingloba il materiale da eliminare e lo trasporta verso il lisosoma;

• microautofagia: è il processo in cui in i lisosomi inglobano direttamente il materiale “di scarto”;

• autofagia mediata da una classe di proteine chiamate chaperoni molecolari (CMA): è una forma di autofagia selettiva che permette di smaltire singole proteine alterate trasportandole direttamente all'interno dei lisosomi.

Esistono inoltre forme altamente specializzate di eliminazione delle componenti cellulari alterate come la mitofagia (eliminazione dei mitocondri danneggiati), la lipofagia (degradazione dei lipidi), la reticulofagia e la xenofagia, che contribuiscono all'eliminazione di batteri e virus intracellulari. Ciò che è importante chiarire, e che viene sottolineato dagli stessi autori dello studio giapponese, è che le diverse forme di autofagia non agiscono in modo indipendente, ma comunicano tra loro attraverso complessi meccanismi.

L'autofagia è un meccanismo di controllo qualità indispensabile per il corretto funzionamento cellulare. Tra i principali benefici documentati dalla letteratura scientifica troviamo:

• rimozione di proteine danneggiate o aggregate;

• eliminazione di mitocondri disfunzionali;

• riduzione dello stress ossidativo;

• mantenimento dell'equilibrio energetico;

• miglioramento dell'adattamento metabolico al digiuno;

• protezione contro l'accumulo di tossine cellulari;

• supporto ai processi immunitari e riduzione dell'infiammazione cronica.

Numerosi studi hanno dimostrato che una corretta attività autofagica contribuisce a preservare la funzionalità dei tessuti durante l'invecchiamento.

L'autofagia non rappresenta una cura diretta per le malattie, ma un importante meccanismo biologico che può contribuire a prevenirne lo sviluppo o a rallentarne la progressione.

L'autofagia partecipa al mantenimento della sensibilità all’insulina, al corretto funzionamento delle cellule beta del pancreas e alla regolazione del metabolismo lipidico.

La lipofagia favorisce l'utilizzo dei grassi accumulati e contribuisce a limitare l'accumulo di trigliceridi nel fegato.

Il rapporto tra autofagia e cancro è invece più complesso. Come illustrato da uno studio del 2023 pubblicato daAdvances in Nutrition, nelle fasi iniziali della malattia l'autofagia sembra svolgere un ruolo protettivo: contribuisce infatti a prevenire l’accumulo di danni cellulari e a carico del genoma e a limitare l’infiammazione. In questo modo, esercita un effetto protettivo contro la trasformazione tumorale. Dall’altro, in tumori avanzati un'eccessiva autofagia può sostenere la sopravvivenza delle cellule neoplastiche e sostenere lo sviluppo di metastasi.

L'autofagia è costantemente attiva a bassi livelli, ma può essere potenziata da specifici stimoli metabolici.

Diverse strategie legate al digiuno vengono studiate come metodi per favorire l’autofagia. Il più noto è il cosiddetto digiuno intermittente, regime alimentare basato sull'alternanza tra finestre temporali senza cibo e periodi in cui è consentito mangiare. Esistono vari schemi: il più noto, anche se non necessariamente il più efficace, consiste nel digiunare per 16 ore e consumare i pasti in una finestra di 8 ore.

Riducendo l'apporto calorico per periodi limitati, il digiuno intermittente sembra poter abbassare i livelli di insulina e di ridurre l'attività del pathway mTOR, una proteina che inibisce l'autofagia. Non è però possibile stabilire una finestra temporale di digiuno valida per tutti per affermare che l'autofagia si sia attivata: le risposte dipendono infatti da età, sesso, composizione corporea, attività fisica e stato metabolico individuale.

Questo regime caratterizzato da un bassissimo contenuto di carboidrati (spesso sotto i 50 grammi al giorno), una quota proteica normale e un alto contenuto di grassi induce la produzione di corpi chetonici, molecole che sulla base di studi preclinici, condotti per ora quasi solo su animali, sembrano favorire indirettamente l'attivazione dei meccanismi autofagici e migliorare l'efficienza metabolica.

La restrizione calorica moderata e cronica, che consiste nel ridurre l'apporto energetico quotidiano rispetto al proprio fabbisogno, rappresenta uno degli interventi più efficaci nell'aumentare la longevità nei modelli animali. Gran parte dei suoi effetti benefici sembrano essere mediati proprio dall'autofagia.

L'esercizio fisico è un potente attivatore dell'autofagia: le attività aerobiche (cioè di bassa intensità e generalmente prolungate, come la corsa, la bicicletta, il nuoto o la camminata), quelle anaerobiche (di alta intensità ma breve durata, come la palestra) e quelle miste (come i giochi sportivi o il canottaggio..), aumentano il fabbisogno energetico cellulare e stimolano il pathway AMPK che, al contrario dell’mTOR, favorisce i processi di riciclo intracellulare.

 

Alcuni composti bioattivi sono oggetto di ricerca per la loro possibile capacità di modulare l'autofagia. Tuttavia, le evidenze cliniche nell'uomo sono ancora limitate e non consentono di considerare questi prodotti come strumenti equivalenti al digiuno o alla restrizione calorica. Tra questi troviamo:

• polifenoli come il resveratrolo;

• quercetina;

• curcumina;

• epigallocatechina gallato (EGCG) presente nel tè verde;

• spermidina;

• berberina.

Infine va sottolineato che anche un sonno adeguato, il controllo dello stress cronico e la riduzione dell'infiammazione sistemica contribuiscono al corretto funzionamento dei meccanismi autofagici.

In condizioni fisiologiche normali, tutti gli individui beneficiano di una corretta attività autofagica. Particolare interesse scientifico esiste per:

• persone con sovrappeso o obesità;

• soggetti con sindrome metabolica;

• individui a rischio cardiovascolare.

Tuttavia, strategie volte a stimolare l'autofagia, soprattutto attraverso il digiuno, richiedono cautela in alcuni gruppi di individui fragili per i quali è necessario il confronto con un medico. Ad esempio:

• donne in gravidanza o allattamento;

• bambini e adolescenti;

• anziani fragili;

• soggetti sottopeso;

• persone con disturbi del comportamento alimentare;

• pazienti con diabete in terapia farmacologica;

• individui affetti da patologie croniche complesse.

Sebbene spesso venga descritta come un fenomeno esclusivamente positivo, l'autofagia non è sempre benefica: rappresenta pur sempre un adattamento, frutto di millenni di evoluzione, che il corpo mette in atto per superare una difficoltà temporanea. Un'attivazione eccessiva o prolungata può favorire la perdita di massa muscolare, compromettere alcune funzioni cellulari e, in circostanze particolari, contribuire a processi di morte cellulare.

Come anticipato, inoltre, va posta attenzione anche ai pazienti oncologici: se nelle fasi iniziali può essere benefica, nei tumori già sviluppati alcune cellule neoplastiche possono sfruttare l'autofagia per sopravvivere alle terapie. Per questi motivi gli esperti considerano l'autofagia un meccanismo da modulare e non da massimizzare indiscriminatamente.

Come noto, l'invecchiamento è associato a un progressivo accumulo di danni cellulari, proteine alterate e mitocondri disfunzionali. Non a caso, uno dei fenomeni più costantemente osservati nei tessuti che invecchiano è proprio la riduzione dell'efficienza dell'autofagia: quando il sistema di riciclo cellulare rallenta, aumenta l'accumulo di materiale danneggiato, cresce l'infiammazione cronica e diminuisce la capacità delle cellule di adattarsi agli stress metabolici.

Diversi studi condotti su lieviti, vermi, moscerini, roditori e primati suggeriscono che il mantenimento di un'autofagia efficiente sia uno dei principali meccanismi biologici associati all'aumento della qualità della vita e della sua durata. Pertanto, mantenere attivo questo sistema di "pulizia interna" potrebbe rappresentare una delle strategie più promettenti per promuovere un invecchiamento sano e dunque la longevità.